در همین ابتدای مباحث از شما عزیزان تقاضای این را داریم که تا انتها ما را همراهی کنید چرا که می‌خواهیم در مورد بیماری صحبت کنیم که نوعی نقص در متابولیسم کربوهیدرات‌ها به حساب می‌آید. فراوانی این بیماری در ایران هنوز به طور دقیق مشخص نشده است. این بیماری تحت نام گالاکتوزمی، یک ناهنجاری متابولیک ارثی است که توانایی بدن را در هضم قند ساده‌ی گالاکتوز (قند موجود در شیر، از جمله شیر مادر) و تبدیل آن به گلوکز (نوع دیگری از قند) تحت تأثیر قرار می‌دهد. اختلال ناشی از کمبود آنزیم GALT است که برای این فرآیند حیاتی است. مقادیر کم گالاکتوز در بیشتر مواد خوراکی وجود دارد. گالاکتوز از قندهای تشکیل‌دهنده‌ی لاکتوز بوده که در بیشتر محصولات لبنی و شیر خشک یافت می‌شود.

در مورد این بیماری، تشخیص به موقع و زود هنگام و همچنین درمان به وسیله رژیم غذایی بدون لاکتوز به منظور جلوگیری از عوارض و پیامدهایی مثل ناتوانی ‌های شدید فکری، نارسایی کبدی و مرگ در دوران نوزاد ضروری می‌باشد. گالاکتوزمی به عنوان یک وضعیت ژنتیکی اتوزوم مغلوب به ارث رسیده است. گالاکتوزمی کلاسیک و گالاکتوزمی نوع بالینی هر دو می‌ تواند مشکلات حیاتی را به همراه داشته باشد. گالاکتوزمی کلاسیک به علت کمبود آنزیم گالاکتوز یک فسفات اوریدیل ترانسفراز یا GALT ایجاد می‌ شود. علت 95% از موارد بیماری گالاکتوزمی، نقص آنزیم GALT و علت 5% از موارد، اختلالات دیگری همچون کمبود گالاکتوکیناز (GALK) و اختلال بسیار نادر اوریدیل دی فسفات گالاکتوز اپیمراز (GALE) است.

نکتۀ دیگری که لازم است بدانید این است که این بیماری از لحاظ مولکولی یک بیماری هتروژن به شمار می ‌رود و جهش ‌های ژنتیکی متعددی می‌ تواند در ابتلا به آن نقش داشته باشد. ژن GALT روی بازوی کوتاه کروموزم 9، در ناحیه p13 قرار دارد. این ژن شامل 11 اگزون بوده و Kbp 4/3 طول دارد. تا به حال بیش از 160 پلی‌مورفیسم مختلف در ژن GALT شناسایی شده است که بیشتر آن‌ها بیماری‌زا هستند. معروف‌ترین جهش های عامل بیماری گالاکتوزمی، جهش ‌های L195P- X380R- Q169K- K285N- Q188R  می ‌باشند که از بین آن‌ها جهش Q188R شایع‌ترین جهش است. کمبود آنزیم گالاکتوکیناز یکی دیگر از دلایل بروز بیماری گالاکتوزمی است که ژن مربوط به آن روی کروموزوم 17 قرار دارد.

در رابطه با جهش Q188R نیز باید اشاره داشته باشیم که در اگزون 6 قرار داشته و در اثر تغییر آدنین به گوانین به وقوع می‌پیوندد و در نهایت باعث جانشینی اسید آمینه آرژنین به گلوتامین در محل اسید آمینه 188 می‌گردد. با این که جهش Q188R فراوان‌ترین جهش بیماری گالاکتوزمی در دنیا می‌باشد، اما فراوانی آن در میان نژادها و اقوام مختلف، متفاوت است. این جهش در میان سفیدپوستان اروپایی 64% آللهای جهش یافته را تشکیل می‌دهد. جهش K285N دومین جهش شایع در جمعیت سفیدپوستان می‌باشد که در اگزون 9 قرار داشته و در اثر تغییر گوانین به تیمین در موقعیت 855 ایجاد می‌شود. جهش K285N کمیاب‌تر از جهش Q188R می‌باشد و فراوانی کلی آن در اروپا 8% بوده، اما در اروپای مرکزی فراوانی بالایی دارد.

علل بیماری گالاکتوزمی کلاسیک

همان طور که در ابتدای مطالب نیز گفته شد، این بیماری جزء آن دسته از اختلالات ارثی اتوزومی مغلوب به شمار می‌رود که به دلیل کمبود آنزیم GALT ایجاد شده و به منظور تجزیه شکر شیر، گالاکتوز، مورد نیاز است. کمبود این آنزیم منجر به انباشت مواد سمی می شود: گالاکتوز ۱ فسفات (مشتق گالاکتوز) و گالاکتیتول (مشتق الکلی گالاکتوز). گالاکتیتول در عدسی چشم تجمع می‌یابد که باعث ایجاد تورم عدسی و رسوب پروتئین و سپس آب مروارید می‌شود. تصور می‌شود که انقباض گالاکتوز ۱ فسفات نشانه‌های دیگری از بیماری را ایجاد می‌کند. گالاکتـوزمی ناشی از اختلالات یا تغییرات (جهش) ژن GALT است. انباشت غیرطبیعی مواد شیمیایی مرتبط با گالاکتوز در اندام‌های مختلف بدن باعث علائم و نشانه‌ها و یافته‌های فیزیکی گالاکتـوزمی می‌شود.

علائم و نشانه‌های بیماری گالاکتوزمی کلاسیک

نوزادی که به این بیماری مبتلاست، در بدو تولد کاملاً طبیعی است اما در عرض چند روز یا چند هفته اشتهایش را از دست می‌دهد و بیش از حد باعث استفراغ می‌شود. قرمز شدن پوست، غشاهای مخاطی، زردی، بزرگ شدن کبد، ظهور اسید آمینه و پروتئین در ادرار و سرانجام انباشت مایع در حفره شکمی (آسیت) با تورم شکمی (ادم) نیز ممکن است رخ دهد. اسهال، تحریک‌پذیری، بی‌حسی و عفونت باکتریایی از نشانه‌های اولیه گالاکتـوزمی است. همچنین از دست دادن بافت بدن، ضعف مشخص شده و کاهش شدید وزن رخ می‌دهد مگر اینکه لاکتوز از رژیم حذف شود. کودکان مبتلا به گالاکتـوزمی که درمان اولیه را دریافت نکرده‌اند ممکن است نشان دهندۀ پیشرفت جسمی و روانی و مخصوصاً در معرض آب مروارید در دوران کودکی هستند.

در موارد شدیدتر این نوع بیماری، عفونت می تواند مسبب عوارض تهدید کننده زندگی باشد، اما موارد خفیف نشانه هایی از علائم و اختلالات جدی را نشان می دهد. به منظور اجتناب از عوارض گالاکتوزمی که ممکن است شامل نارسایی کبدی و اختلال عملکرد کلیه، آسیب مغزی و یا آب مروارید باشد، نوزادان باید با حذف لاکتوز از رژیم غذایی سریعا درمان شوند. کودکان تحت درمان با این رژیم غذایی معمولا سلامت عمومی و رشد مطلوب را نشان می دهند. اختلال تخمدان تقریبا همیشه در دختران با گالاکتوزمی کلاسیک دیده می شود و با افزایش سطح هورمون FSH همراه است. در مردان مبتلا به گالاکتوزمی معمولا نارسایی های عملکرد گنادی مشاهده نمی شوند.

بیایید تا به صورت دقیق‌تر به علائم بالینی این بیماری بپردازیم! به طور کلی در کودکان مبتلا به این بیماری، بعد از چند نوبت تغذیه با شیر (حاوی لاکتوز بالا) علائم بیماری بروز می‌کند. لاکتوز از نظر شیمیایی یک ترکیب دو قندی است که در محیط روده کوچک، تحت‌ تأثیر آنزیم لاکتاز ترشح شده از سلولهای جداره داخلی روده، به دو قند گلوکز و گالاکتوز تبدیل می‌گردد. حضور این آنزیم برای هضم و جذب لاکتوز شیر ضروری است، زیرا تنها قندهای ساده، قادر به عبور از دیواره روده کوچک و ورود به جریان خون هستند. در حالت طبیعی گالاکتوز در کبد به گلوکز تبدیل می‌شود. در صورت عدم وجود آنزیم‌های تبدیل‌کننده، گالاکتوز و متابولیت‌های آن در خون و ادرار تجمع می‌یابند.

همان گونه که در ابتدای این بخش هم گفتیم، گودکانی که به این بیماری مبتلا هستند، در زمان تولد سالم به نظر می‌رسند، ولی بعد از چندین نوبت تغذیه با شیر، به‌ تدریج نقص‌های آنزیمی پدیدار می‌شوند. بیماری گالاکتوزمی در صورت عدم درمان، در روزها و هفته‌های اول بعد از تولد می‌تواند یک بیماری شدیداً تهدیدکننده باشد. در گالاکتوزمی کلاسیک کمبود آنزیم GALT باعث تجمع گالاکتوز یک فسفات و گالاکتوز در بافت‌ها می‌شود. تجمع گالاکتوز در این بیماران ارگان‌های متعددی را درگیر می‌نماید. علائم اولیه بیماری که در روزهاي اول بعد از تولد مشاهده می‌شود شامل: اسهال، استفراغ، اختلال عملکرد کبدی و در نتیجه زردی و هپاتومگالی است.

متأسفانه باید گفت که این کودکان دچار اختلالات رشدی نیز می ‌شوند. به طور معمول کاتاراکت در طول يك تا دو ماهگی بروز می‌کند. آسیب‌های مغزی معمولاً با علائم لتارژی و هیپوتونی ظاهر می ‌شوند. عقب‌ماندگی ذهنی و اختلالات حرکتی از دیگر علائم این بیماری می‌باشد. در بعضی از زنان مبتلا به این بیماری، اختلالات تخمدان مشاهده می‌شود. در کمبود گالاکتوکیناز، گالاکتوز در خون و بافتها تجمع می ‌یابد. در عدسی چشم گالاکتوز توسط آلدوز ردوکتاز به گالاکتیتول تبدیل می‌شود که عدسی چشم نسبت به این قند نفوذ ناپذیر است، در نتیجه آب زیادی در عدسی تجمع پیدا کرده و همراه با گلوتاتیون باعث ایجاد کاتاراکت می‌ شود.

تشخیص بیماری گالاکتوزمی کلاسیک

نکته مهمی که در مورد تشخیص این بیماری وجود دارد این است که همواره پزشکان و متخصصان بایستی کمبود گالاکتوکیناز را در آن دسته از کودکانی که دچار کاتاراکت بوده و مواد احیاء‌ کننده غیر گلوکز در ادرار دارند، در نظر داشته باشند. تشخیص با نشان دادن کمبود گالاکتوکیناز در گلبول‌های قرمز اثبات می‌شود. وقتی یک یا چند علامت از علائم ذکر شده در بیمار وجود دارد، باید به گالاکتوزمی کلاسیک مشکوک شد. اگر بیمار شیر مصرف کند، در ادرارش قند احیاء ‌کننده پیدا خواهد شد، ولی واکنش گلوکز اکسیداز منفی است (یعنی قند ادرار گلوکز نیست). با تکنیک‌های دیگر مثل کروماتوگرافی می‌توان نشان داد که این قند گالاکتوز است.

هنگامی که یک کودک به صورت مداوم در حالت استفراغ است یا میل به غذا ندارد و یا گلوکز وریدی می‌گیرد، احتمال می‌رود که گالاکتوز در ادرار او وجود نداشته باشد. تشخیص قطعی با کمبود یا فقدان آنزیم GALT در گلبول‌های قرمز تأیید می‌گردد. آزمایش مواد احیاءکننده (تست بندیکت)، برای تشخیص وجود قندهای ادرار کمک‌کننده است. پس از انجام تست بندیکت، برای تعیین نوع قند احیاء‌کننده موجود، از آزمایش‌های دیگری همچون آزمایش کروماتوگرافی استفاده می‌شود. نتایج مطالعات علمی نشان می‌دهد که با مثبت شدن آزمایش بندیکت، حتی در موارد Trace و (+1)، امکان وجود قند با اهمیت از نظر کلینیکی، وجود دارد. عدم وجود ارتباط بین نوع قند احیاءکننده و شدت مثبت شدن تست بندیکت، لزوم توجه به هر درجه‌ای از مثبت شدن تست مزبور را یادآوری می‌نماید.

مقایسه نتایج مربوط به کروماتوگرافی قندهای ادرار و سنجش آنزیمی، بازگوکننده این موضوع است که چشمگیری از بیماران که توسط تست ادرار مبتلا به گالاکتوزمی تشخیص داده می‌شوند، بیماري به غیر از گالاکتوزمی کلاسیک دارند و بی‌جهت از قند حیاتی گالاکتوز که هم در تولید انرژی و هم در ساختار بسیاری از بخش‌های بدن مانند غشاهای سلولی و عصبی نقش دارد، محروم مانده‌اند. در غربالگري گالاكتوزمي، سطح گالاكتوز و ميزان فعاليت آنزيم‌های مؤثر در این بیماری بررسی می‌شود. با مشاهده افزایش سطح گالاكتوز و يا نقص در عملكرد این آنزيم‌ها، بیمار بايد مورد ارزيابي بيشتری قرار گیرد. آزمایش DNA و بررسی موتاسیون‌های این بیماری، مشخص مي‌كند كه نقص مربوط به كدام یک از آنزيم‌های GALT ,GALK ,GALE است.

و در نهایت شایان ذکر است که با وجود کشف و ابداع راهکارها و روش‌های تشخیصی جدید و بروز، تست‌های آزمایشگاهی ساده همچون آزمایش مواد احیاءکننده ادرار و کروماتوگرافی قندهای ادرار به دلیل سادگی، ارزانی و عدم ‌نیاز به دستگاه خاص، هنوز ارزشمند هستند. به طور کلی گالاکتوزمی کلاسیک و گالاکتوزمی نوع بالینی زمانی تشخیص داده می شود که گالاکتوز ۱ فسفات در گلبول های قرمز افزایش یافته و فعالیت آنزیم GALT  کاهش می یابد. آزمایش ژنتیکی مولکولی نیز برای شناسایی جهش در ژن GALT موجود است. تقریبا ۱۰۰٪ نوزادان مبتلا به گالاکتوزمی می توانند در برنامه های غربالگری نوزادان با استفاده از یک نمونه خون از پاشنه پا تشخیص داده شوند.

بیشتر بخوانید: کم خونی دیاموند بلک فان چیست؟

درمان بیماری گالاکتوزمی کلاسیک

نوزادان و کودکانی که با این بیماری دست و پنجه نرم می کنند، بایستی میزان مصرف گالاکتوز را کاهش داده و رژیم غذایی حاوی جایگزین های شیر بدون لاکتوز و دیگر مواد غذایی مثل محصولات سویا را داشته باشند. آزمایش تحمل لاکتوز نباید در بچه های گالاکتوزمی انجام شود. خوشبختانه بدن نوزاد مبتلا به گالاکتوزمی می تواند گالاتولایپید و سایر ترکیبات حاوی گالاکتوز را بدون وجود گالاکتوز در غذا ترکیب کند. بنابراین، اگر یک رژیم غذایی سختگیرانه دنبال شود، توسعه فیزیکی رضایت بخش ممکن است. همچنین بعید نیست که گفتار درمانی برای کودکان مبتلا به آپراکسی گفتار یا دیسارتیا لازم باشد.

از طرف دیگر برای کودکان مدرسه، برنامه های آموزش فردی و یا کمک حرفه ای با مهارت های یادگیری ممکن است برای بعضی از افراد، بسته به ارزیابی های روانشناختی تکاملی باشد. درمان های جایگزین هورمون همچنین ممکن است در موارد بلوغ تأخیری استفاده شود. برای کنترل عفونت نیز احتمال دارد که از درمان مناسب (به عنوان مثال داروهای آنتی بیوتیک) استفاده شود. اثرات عاطفی رژیم غذایی سخت هم امکان دارد در دوران کودکی توجه و حمایتی داشته باشد. مشاوره ژنتیکی برای خانواده هایی که دارای گالاکتوزمی هستند توصیه می شود.

توارث و شیوع بیماری گالاکتوزمی کلاسیک

و در نهایت به عنوان سخن پایانی دوباره تأکید می‌کنیم که از آنجا که این بیماری جزء اختلالات ارثی اتوزومی مغلوب محسوب می‌شود، دراین الگو برای بروز علائم بیماری باید 2 نسخه از ژن جهش‌ یافته وجود داشته باشد. افرادی که فقط یک نسخه از ژن معیوب را دارند (ناقلین) عموماً بدون علامت هستند، اما می‌توانند ژن معیوب را به فرزندانشان منتقل کنند. طبق این الگو در هر بارداری 25% احتمال تولد کودک کاملاً سالم، 50% احتمال تولد کودک ناقل و 25% احتمال تولد کودک مبتلا به بیماری وجود دارد. همانند همه بیماری‌های ژنتیکی، مشاوره با متخصصین ژنتیک برای خانواده‌ها مفید است. همچنین بد نیست بدانید که شیوع بیماری گالاکتوزمی در دنیا به طور متوسط یک در هر 62000 تولد می باشد.