بگذارید در ابتدا از شما عزیزان درخواست همراهی تا انتهای مطالب را داشته باشیم چرا که قصد داریم در مورد بیماری صحبت کنیم که جزء ناهنجاری‌های متابولیسم کربوهیدرات محسوب می‌شود. در بیماری های ذخیره ای گلیکوژن؛ نقص در متابولیسم گلیکوژن در بدن وجود دارد که گلیکوژن نمی تواند ذخیره شود یا فرم  ذخیره نمی تواند در صورت لزوم تبدیل به گلوکز شود. گلیکوژن شکل ذخیره ای گلوکز است و فراوانترین محلی که یافت می شود کبد است که گلوکز خون را تنظیم می کند و همچنین عضلات که سبب تسهیل کار بی هوازی می شود. این گروه از اختلالات جزء تشخیص های افتراقی هیپوگلیسمی و هپاتومگالی قرار می گیرند.

اگر با این بیماری آشنا باشید، پس حتماً می‌دانید که این نوع از ناهنجاری‌ها، یک اختلال متابولیک موروثی مادرزادی بوده که تحت تأثیر کمبود آنزیمی است که بر روی سنتز گلیکوژن تأثیر می‌گذارد، تجزیه گلیکوژن یا گلیکولیز (شکستگی گلوکز)، معمولاً در عضلات و یا سلول های کبدی اتفاق می‌افتد. GSD دارای دو کلاس علمی است: ژنتیکی و اکتسابی. GSD ژنتیکی ناشی از خطای مادرزادی در متابولیسم گلیکوژن (آنزیم های معیوب ژنتیکی) است. در اکتسابی، GSD به دست آمده ناشی از مسمومیت با آلکالوئیدها بوجود می‌آید. GSDها، بسته به نوع خاص، می‌تواند ناشی از عدم تبدیل گلیکوژن به انرژی و یا انباشت گلیکوژن سمی باشد. تمامGSD ها ناشی از عدم استفاده یا ذخیره گلیکوژن هستند. گلیکوژن یک پلیمر شاخه‌ای است که واحدهای مونومر آن گلوکز هستند.

لازم است بدانید که بعد از خوردن وعده غذایی، سطح گلوکز در پلاسما به شدت بالا رفته و باعث ذخیره مقدار اضافی گلوکز به شکل گلیکوژن در سیتوپلاسم می‌شود. کبد دارای بالاترین درصد گلیکوژن از نظر وزن (حدود 10٪) است در حالیکه عضله می‌تواند حدود 2٪ از وزن خود گلیکوژن داشته باشد. با این وجود، از آنجا که توده عضلانی کل بیش از توده کبد است، کل جرم گلیکوژن در عضله حدود دو برابر کبد است. در صورت نیاز، پلیمر گلیکوژن می‌تواند به مونومرهای گلوکز متلاشی شود و برای تولید انرژی استفاده شود. بسیاری از آنزیم‌ها و پروتئین‌های حمل و نقل می‌تواند علل ایجاد انواع GSD هستند. انواع مختلفی ازGSD ها وجود دارند و همچنان در حال شناسایی هستند، اما برخی از آن‌ها بسیار نادرند.

علت بیماری ذخیره گلیگوژن و انواع آن

به طور کلی بهتر است که دلایل شکل گیری و بروز این بیماری را در مواردی مثل متابولیک که منجر به سنتز (گلیکوژنز) و همچنین تخریب گلیکوژن (گلیکوژنولیز) می شوند، دنبال کنیم. نقص ژنتیکی در آنزیم ها و حمل کننده هایی که در هر دو گلیکوژنز یا گلیکوژنولیز دخیل هستند، علت انواع GSD ها هستند. گلوکز اضافی در رژیم غذایی بصورت گلیکوژن ذخیره می شود که توسط گلیکوژن سنتاز (GS) انجام می شود. دو نوع متمایز از گلیکوژن سنتاز وجود دارد، یکی در کبد که توسط ژن GYS2 کدگذاری شده و یکی در عضله اسکلتی که توسط ژن GYS1 کدگذاری شده است . هر دو فرم GS با اتصال (آلفا 1،4) یک مونومر گلوکز به پلیمر گلیکوژن در حال رشد اضافه می کنند.

همان گونه که در شکل زیر نشان داده شده است، گلیکوژن دارای دو پیوند مختلف است، پیوند آلفا 1-4 و پیوند آلفا 1-6. چیزی حدود 95 درصد اتصالات در گلیکوژن، پیوند آلفا 1-4 است. غیبت و یا نقص عملکرد در گلیکوژن سنتاز کبدی ناشی از جهش در ژن GYS2 باعث جلوگیری از تولید گلیکوژن در کبد می شود و این امر خود سبب تولید GSD نوع 0a می شود. به همین ترتیب، عدم وجود یا عدم عملکرد گلیکوژن سنتتاز عضلانی به علت جهش در ژن GYS1، باعث جلوگیری از تولید گلیکوژن در ماهیچه ها می شود و این باعث می شود که GSD نوع 0b باشد.

برای بررسی دقیق تر باید به این نکته اشاره کنیم که با اینکه گلیکوژن سنتاز قادر است تا ارتباطات گلوکز آلفا 4_1 را در گلیکوژن کاتالیز کند اما یک آنزیم دیگر، آنزیم شاخه‌‌ای گلیکوژن برای تولید شاخه‌های اتصال آلفا 1-6 مورد نیاز است. موتاسیون در آنزیم شاخه گلیکوژن(GBE1)  باعث تولید گلیکوژن با ساختار غیر طبیعی می‌شود و این عامل باعث ایجاد نوع 4 GSD است. ساختارهای غیر طبیعی گلیکوژن به نام پلی گلوکوزان نامیده می‌شوند: آن‌ها می‌توانند در تمام سلول‌ها جمع شوند، اما بیشتر در سلول‌های کبدی و عضلانی تجمع می‌یابند. اجسام پلی گلوکوزان به طور مؤثری در معرض گلیکوژنولیز نیستند و در بافت عضلانی می تواند باعث ایجاد ضعف و میوپاتی شود. در کبد، تجمع اجسام پلی گلوکوزان باعث ایجاد هپاتومگالی می‌شود.

شایان ذکر است که در مرحله بعدی و در ادامه نحوه شکل گیری بیماری و در حالی که GSD 0a و GSD 0b به خاطر ذخیره نکردن گلیکوژن به صورت کامل، شکل می گیرند؛ اغلب GSD ها ناشی از عدم توانایی حذف گلوکز از گلیکوژن (گلیکوژنولیز) است که باعث ذخیره بیش از اندازه گلیکوژن می شود. اولین گام در گلیکوژنولیز، آزاد شدن گلوکز 1-فسفات (G-1-P) از گلیکوژن با عمل گلیکوژن فسفوریلاز است. GSD نوع 5 ناشی از جهش در ژن گلیکوژن فسفریلاز مخصوص عضله (PYGM) است. جهش در ژن فسفریلاز گلیکوژن اختصاصی برای کبد (PYGL) باعث ایجاد GSD نوع 6 می شود.

باید به این نکته اشاره داشته باشیم که ماهیچه ها فاقد گلوکز 6-فسفاتاز هستند! به همین دلیل است که گلوکز را به خون آزاد نمی کنند. GSDs type 1 نتیجه اختلالات ژنتیکی در متابولیسم گلوکز 6-فسفاتاز است. GSD نوع Ia (همچنین به نامvon Gierke ) به علت جهش در ژن G6PC ایجاد می شود. گلوکز 6-فسفات در سیتوپلاسم هپاتوسیت ها سنتز می شود و باید به لومن رتیکول اندوپلاسمی (ER) منتقل شود که در آن گلوکز 6-فسفاتاز گلوکز تولید میکند که سپس به سیتوپلاسم منتقل می شود و پس از آن از طریق انتقال دهنده کبد GLUT2 به خون وارد می شود.

نکته دیگر قابل ذکر این است که پروتئین گلوکز 6-فسفات 1 (G6PT1) پروتئین انتقال دهنده ای می باشد که یک کانال G-6-P میان سیتوپلاسم و ER را تشکیل می دهد. پروتئین G6PT از سه زیر واحد G6PT1 ،G6PT2 و G6PT3 ساخته شده است. جهش در ژن SLC37A4، که پروتئین G6PT1 را رمزگذاری می کند، مسئول GSD نوع Ib است. بیماری Fanconi- Bickel  بیماری GSD نادری است که ناشی از کمبود GLUT2 (نام ژنیSLC2A2 ) است. کمبود GLUT2 منجر به شکست در انتقال گلوکز، افزایش سطح گلوکز داخل سلولی و کاهش تخریب گلیکوژن می شود، در نهایت ذخیره سازی گلیکوژن و هپاتومگالی افزایش می یابد.

شایان ذکر است که در بین GSD ها، GSD 2 منحصر به فردترین ها هستند؛ چرا که آن را به عنوان بیماری ذخیره سازی لیزوزوم (LSD) نیز تقسیم بندی می کنند. لیزوزوم ها ارگان داخل سلولی هستند که ماکرومولکول های سلولی را بازیافت می کنند. تمام LSD ها توسط نقص یا نبود یک آنزیم لیزوزومی ایجاد می شوند. در مورد GSD 2، این آنزیم اسید آلفا گلوکوزیداز (نام ژن GAA) است که گلیکوژن را به گلوکز برای استفاده به عنوان منبع انرژی سلولی تجزیه می کند. جهش در ژن GAA منجر به تجمع سمی گلیکوژن در لیزوزوم می شود.

علائم بیماری ذخیره گلیگوژن

در واقع باید گفت که این بیماری مجموعه‌ ای گسترده و متنوع از خطاهای کمیاب متابولیسم کربوهیدرات ‌ها می‌باشد که توانایی آن را دارد که علائم بسیار متغیر را حتی در یک نوع GSD داشته باشد. اغلب GSDها یک توارث اتوزوم مغلوب را نشان می‌دهند، اما بعضی از آنها، به عنوان مثال، نوع GSD-IX یک وراثت وابسته با X را نشان می‌دهد. علائم بسیار عمومی بیماری عبارتند از:

1- عدم رشد

2- عدم تحمل گرما

3- عدم تحمل ورزش

4- هیپوگلیسمی

5- هپاتومگالی

6- قدرت انقباض کم ماهیچه ای

7- اسیدوز

8- هیپرلیپیدمی

در GSD Type 1، گلیکوژنولیز در کبد منجر به افزایش تولید اسید لاکتیک (اسیدوز لاکتیک) به دلیل تجمع داخل سلولی گلوکز 6-فسفات که باعث تحریک مسیر گلیکولیتی می‌شود.

میزان شیوع درمان بیماری ذخیره گلیکوژن

اگر بخواهیم میزان شیوع انواع مختلف این بیماری را مورد بررسی قرار دهیم، باید بگوییم که همه گیری آن در اروپا، کانادا و ایالات متحده چیزی حدود 1 در 000 20 و 1 در 40000 تخمین زده شده است. این میزان بروز احتمالا ناچیز است زیرا برخی افراد ممکن است فرم بسیار خفیف GSD داشته باشند که هرگز تشخیص داده نمی شود و سایر اشکال می تواند باعث مرگ ناگهانی جنین یا نوزاد شود و تشخیص داده نشود. تفاوت های بین گروه های قومی نیز وجود دارد، به عنوان مثال، GSD نوع 3 بیشتر در افراد با نژاد یهودی شمال آفریقا وجود دارد.

بیماری ذخیره گلیگوژن یا GSD در کوکان چگونه تشخیص داده می‌شود؟

پزشک معالج فرزند دلبند شما قادر خواهد بود تا با استفاده از یک معاینه بالینی ساده، علائمی از قبیل بزرگی کبد یا ضعف عضلانی را مورد نقد و بررسی قرار دهد. همچنین ممکن است چندین آزمایش خون برای کودک انجام شود و یا اینکه برای تشخص بیماری ممکن است از بافت کبد یا ماهیچه کودک نمونه برداری( بیوپسی) صورت بگیرد. نمونه بافت به آزمایشگاه ارسال شده و مورد بررسی قرار می گیرد تا مشخص شود که چه مقدار از یک آنزیم خاص درآن قسمت از بدن وجود دارد. اگر شما باردار هستید و در مورد GSD نگرانی دارید، پزشک شما می تواند با انجام تعدادی آزمایش قبل از تولد، نوزاد را از نظر GSD مورد بررسی قرار دهد.

بیشتر بخوانید: گالاکتوزمی کلاسیک چیست؟

درمان بیماری ذخیره گلیگوژن

متأسفانه تا به حال هیچ راهکار درمانی مشخصی برای این بیماری شناسایی و ابداع نشده است و اغلب درمان‌های موجود برای رفع علائم و نشانه‌های آن کاربرد دارند. اهداف کلیدی کلی عبارتند از:

درمان یا اجتناب از هیپوگلیسمی

هیپرلاکتاتمی

هیپراورسمی و هیپرلیپیدمی

با مصرف نشاسته از هیپوگلایسمیا جلوگیری می‌شود

هیپراورسمی با آلوپورینول و هیپرلیپیدمی با استاتین ها درمان می‌شود. GSD Type 2 اکنون می‌تواند با جایگزینی آنزیم جایگزین (ERT) درمان شود، با استفاده از آلگلوکوزیداز نوترکیب آلفا (Lumizyme) که گلیکوژن لیزوزوم را تجزیه می‌کند. تحقیقات در حال انجام برای استفاده از ERT برای درمان سایر انواع GSD است. پیوند کبد باید برای بیماران مبتلا به GSD نوع 4 کلاسیک و فرم های پیشرفته هپاتیت کبدی و برای GSDهایی که منجر به پیشرفت بدخیمی‌های کبدی می‌شود.

عوارض احتمالی بیماری ذخیره ی گلیکوژن در کودکان چیست؟

در مورد عوارض احتمالی که برای این بیماری در نظر گرفته شده است باید بیان کنیم که آسیب پذیری کبد و ماهیچه ها جزء اولین پیامدهای بیماری به دلیل تجمع گلیکوژن محسوب می شود. اگر کودک دارای انواع اصلی GSD باشد، این مسئله می تواند باعث بروز مشکلات دیگری شود از جمله:

1- نوع III :

می تواند باعث ایجاد تومورهای بی خطر (خوش خیم) در کبد شود.

2- نوع  IV:

با گذشت زمان می تواند باعث ایجاد زخم (سیروز) در کبد شود. این بیماری منجر به نارسایی کبد می شود.

چگونه می توان از بروز بیماری ذخیره ی گلیکوژن در کودک جلوگیری کرد و یا به او برای تجربه زندگی بهتر کمک کرد؟

متأسفانه هیچ گونه راه حلی نیز به منظور جلوگیری از بروز این بیماری وجود ندارد. ولی درمان زود هنگام و در اسرع وقت می‌تواند به کنترل علائم بیماری کمک کند. اگر شما یا والدینتان مبتلا به GSD هستید، یا سابقۀ فامیلی از این بیماری را دارید، بهتر است که قبل از بارداری به مشاور ژنتیک مراجعه کنید. مشاور ژنتیک می‌تواند احتمال داشتن فرزندی با بیماری ذخیرۀ گلیکوژن را برای شما تخمین بزند. از طرفی کودک مبتلا به GSD ممکن است نیازهای ویژه‌ای داشته باشد. بدون شک این کودکان به مراقبت‌های پزشکی مداوم نیازمند هستند. بسیار حائز اهمیت است که مراقبان پزشکی وضعیت سلامتی کودک را مورد بررسی قرار دهند. ویزیت‌های پزشکی منظم همچنین به شما کمک می‌کند تا با گزینه‌های درمانی جدید همراه باشید.

چه زمانی باید با پزشک فرزندم تماس بگیرم؟

و در نهایت به عنوان کلام آخر قصد داریم به شما کمک کنیم تا متوجه شوید دقیقاً در چه زمانی بایستی به پزشک مراجعه کنید و یا با یک متخصص تماس بگیرید. همان طور که تا کنون متوجه شده اید، شکل های مختلفی از بیماری ذخیره ی گلیکوژن یا همان GSD در نوزادان و کودکان کم سن پدیدار می شود. اگر رفتار نوزاد شما بعد از توقف تغذیه ی شبانه تغییر کرد، لازم است که حتماً با پزشک تماس بگیرید. همچنین با پزشک تماس بگیرید اگر کودک شما:

1- رشد سریع و کافی ندارد.

2- شکم متورم دارد.

3- گرسنگی مداوم و مزمن دارد.

نوجوانان و بزرگسالان نیز باید هنگام ورزش مراقب علائمی چون ضعف عضلانی، گرفتگی عضلات و درد باشند.